从最早起源于印度的疑似水源型爆发的肝炎病毒,40年来,戊型肝炎病毒(HEV)已成为全世界最常见的急性病毒性肝炎病因。戊肝病毒属于肝炎病毒科,可感染哺乳动物、鸟类和鱼类。其中感染人类的致病株在正戊型肝炎病毒属A种:HEV-1和-2基因型仅限于人类;HEV-3和-4基因型感染人类和动物,猪是主要的宿主,此外还有鹿、野猪和兔子。感染骆驼的HEV-7基因型和感染大鼠的病毒C种近期报道也有传播给人的威胁。
1.戊肝病毒
图1HEV的基因组与病毒颗粒
· HEV为RNA病毒
HEV为单链正链RNA病毒,基因组全长约7.2 kb,包含3至4个开放阅读框(ORF),由二十面体外壳包裹。其中ORF1编码复制所需的非结构蛋白。ORF2和ORF3重叠,分别编码病毒组装和出胞所需的衣壳蛋白和磷酸蛋白。额外的ORF4编码促进HEV-1复制的蛋白。
·两种病毒形态:无包膜病毒颗粒与准包膜病毒颗粒
HEV可以呈约30nm的无包膜病毒颗粒,或呈约40nm的准包膜病毒颗粒。HEV的两种形式,即无包膜型和准包膜型,都具有传染性。其中准包膜型HEV病毒颗粒可能以非特异性方式促进消化外组织感染,包括胎盘、肾细胞或神经元。
2.传播途径
图2 HEV的传播途径
·粪口传播
大多数HEV是通过粪口途径传播。其中爆发于东南亚、非洲、和墨西哥的戊肝大流行主要由HEV-1和-2导致。大多数高收入国家流行以HEV-3和-4为主,通过摄入受感染的食物和接触受感染的动物呈散发型传播。
·母婴传播
戊肝病毒也可以通过垂直传播的方式从母亲传播给胎儿。
·血液传播
戊肝也可以通过血液传播,经输血感染戊肝的病例报告近年逐步增加。
3.HEV生命周期
图3HEV的生命周期
·主要生命周期:肠道—-肝脏及肝外器官---粪便
HEV首先在肠细胞中复制,然后准包膜病毒(e-HEV)释放到门静脉血流中,在那里它可以感染肝细胞。e-HEV在肝细胞的基底外侧释放到血流中,并感染肝外细胞。当它从顶端释放时,胆汁盐溶解eHEV包膜,形成无包膜病毒颗粒从粪便中排出。
在潜伏期,HEV通过干扰干扰素的产生和信号传导,产生大量糖基化ORF2,并隐藏在未被抗HEV抗体中和的准包膜中,从而逃避免疫反应。
4.高危人群
图4 HEV的风险因素
·一般人群多为急性感染,基础肝病患者、孕妇人群容易重症化
大多数HEV感染是无症状感染或持续数周的自限性急性肝炎。但在流行地区有0.5%至4%的患者出现急性肝功能衰竭,而已患肝病的人、孕妇等人群重症化风险变高。
·免疫功能低下人群容易发展为慢性肝炎
在免疫功能低下的人中,包括移植受者和淋巴细胞减少的人,人畜共患的HEV感染可能发展为慢性肝炎、肝硬化和肝相关死亡。
5.致病机理
图5 HEV的致病机理
·免疫介导的肝脏损伤:免疫细胞相关损伤;免疫复合物诱导损伤
戊肝病毒相关的肝脏损伤是免疫介导的。通常可以检测到HEV特异性T细胞和血清学抗HEV反应。
·肝外疾病:分子模拟;直接毒性作用
在HEV感染患者中报告了许多肝外表现。其中神经和肾脏表现是最常报道的,包括神经痛性肌萎缩、格林-巴利综合征、急性肾损伤和肾小球疾病。这些肝外疾病主要由分子模拟和低温血红蛋白血症引起。
6.治疗与预防
图6 人体感染HEV后的治疗方式
·目前没有HEV特异性药物
如果减少慢性戊型肝炎患者的免疫抑制剂剂量不能清除HEV,建议使用利巴韦林治疗。对于无应答的肝移植患者可以用干扰素α治疗。在其他情况下,包括肝外表现和急性肝衰竭,抗病毒治疗的益处尚未得到证实。
·HEV疫苗仅在中国生产
研究表明,HEV疫苗是戊肝病毒预防的有效手段。目前国际现有的HEV疫苗仅在中国生产。
参考文献:
[1] Mallet V , Pereira J S , Martinino A , et al. The rise of the hepatitis E virus.[J]. Journal of hepatology, 2021, 75(6):1491-1493.
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